El 19 de noviembre, Dybala convirtió un gol frente al Sampdoria, pero estuvo los cinco partidos siguientes sin anotar. El 23 de febrero de 2016, Dybala anotó su primer gol en la Champions League en los octavos de final, ante Bayern Múnich. Finalmente el 27 de abril de 2016, América ganó su segundo título consecutivo en la Liga de Campeones de la Concacaf, al vencer 2-1 a Tigres en el partido de vuelta en el Estadio Azteca y al adjudicarse la serie 4-1 en el global.